Nat Commun：朱英杰团队揭示大脑处理奖赏和厌恶的新神经环路

动物行为的动机往往可以简单概括为“趋利避害”这四个字。人们都喜欢追求让自己愉悦的事物——如美食、性，以及刺激的游戏、优美的音乐、惊心动魄的电影等，这些行为都能促使我们大脑分泌多巴胺，带给我们所谓“快乐”的感觉；而人们会下意识地逃避让我们产生厌恶情绪的事物，如疼痛、危险、饥饿等，这种逃避行为也是大多数成瘾患者无法忍受强烈的戒断症状，进而又陷入毒品复吸的重要原因。

多个脑区参与调控上述过程，包括腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）、基底外侧杏仁核（BLA）和丘脑室旁核（PVT）等。其中伏隔核一直被视作是处理奖赏和厌恶信息的中心，是许多研究团队重点关注的脑区。NAc主要由GABA能中型多棘神经元（MSN）组成，MSN可以根据其表达的多巴胺受体不同划分为D1和D2型神经元。过去的研究简单地将调控奖赏和厌恶的行为归结于D1型神经元和D2型神经元的差异。但近年来的研究表明D1-和D2-型神经元都能够参与调控奖赏和厌恶行为^[1-3]。与其他投射到NAc的谷氨酸输入不同，朱英杰博士2016年Nature论文中的研究发现PVT⇢NAc通路调控吗啡戒断相关的厌恶效应^{[4, 5]}。

那么，伏隔核分别调控奖赏和厌恶行为的功能单元是否能根据神经元的特异上下游环路来定义呢？

近日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）朱英杰团队在Nature Communications上发表研究成果，揭示了伏隔核两条平行环路分别调控奖赏和厌恶行为。

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首先，研究人员利用AAV1-cre病毒顺行跨单突触的特性去分别标记接收BLA投射的NAc神经元（NAc^BLA）和接收PVT投射的NAc神经元（NAc^PVT）；发现他们是两群不同的细胞。进一步，研究人员利用光遗传学技术激活NAc^BLA和NAc^PVT神经元，发现它们分别介导奖赏和厌恶。通过神经示踪和膜片钳电生理记录，研究人员证明了NAc^BLA神经元通过投射到VTA的GABA能神经元来解除对多巴胺神经元的抑制，从而促进多巴胺的释放介导奖赏效应；而NAc^PVT神经元通过投射到外侧下丘脑（LH）的GABA能神经元介导厌恶过程。最后，失活NAc^BLA神经元导致小鼠丧失了对美食的兴趣；而失活NAc^PVT神经元则大大缓解了痛苦的阿片戒断症状。

NAc^BLA神经元和NAc^PVT神经元分别投射到不同的下游脑区

该研究提供了一种伏隔核（NAc）神经元编码奖赏和厌恶的环路新视角，回答了困扰领域多年的问题：为什么不同的谷氨酸输入在伏隔核介导相反的行为。本研究成果也有助于推动对奖赏与厌恶相关疾病防治的深入研究，例如，通过调控NAc^PVT环路来治疗成瘾，调控NAc^BLA环路来干预抑郁症等。

两条平行的NAc神经环路分别调控奖赏和厌恶

深圳先进院朱英杰研究员为该论文的通讯作者，朱英杰课题组的副研究员周魁魁（目前为康复大学助理教授），助理研究员徐花和博士生卢珊珊为论文的共同第一作者，深圳先进院为论文第一单位；复旦大学脑科学研究院何苗研究员参与了本项研究工作。论文得到了Erwin Neher教授、孙坚原教授、毕国强教授和陈晓科教授等人的宝贵建议和帮助，并获得国家自然科学基金委、科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、广东省脑连接图谱重点实验室、深港脑科学创新研究院和深圳市科创委等项目的资助。

参考文献

[1] Liu, Z., et al., A distinct D1-MSN subpopulation down-regulates dopamine to promote negative emotional state. Cell Res, 2022. 32(2): p. 139-156.

[2] Klawonn, A.M. and R.C. Malenka, Nucleus Accumbens Modulation in Reward and Aversion. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2018. 83: p. 119-129.

[3] Kupchik, Y.M. and P.W. Kalivas, The Direct and Indirect Pathways of the Nucleus Accumbens are not What You Think. Neuropsychopharmacology, 2017. 42(1): p. 369-370.

[4] Stuber, G.D., et al., Excitatory transmission from the amygdala to nucleus accumbens facilitates reward seeking. Nature, 2011. 475(7356): p. 377-80.

[5] Zhu, Y., et al., A thalamic input to the nucleus accumbens mediates opiate dependence. Nature, 2016. 530(7589): p. 219-22.

供稿：深圳先进院脑所

编辑：深圳先进院文宣办